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                生物藥研發流程和解決方案

                行業洞見

                獲批抗體藥及適應癥

                1986年美國FDA批準第一款單克隆抗體藥物-單抗OKT3,至今已經近百款抗體藥物獲得FDA的批準上市。近年來,在FDA每年批準的新藥中,抗體藥物占據了約1/5的份額。這些款抗體藥物對應的適應癥中,腫瘤治療仍是主流,其次是皮膚科和血液疾病。商業化抗體產品表現出靶點相對集中,居第一的是PD-1/L1,緊隨其后是CD20、TNF、HER2等熱門靶點。

                新藥研發現狀

                藥物研發的主要有三大特點:

                • 耗時長
                • 成功率低
                • 投入高

                新藥從研發到上市的全流程需要約10年時間,花費近10億美元。據數據統計,僅約12%的臨床試驗項目能夠最終獲批FDA。同商業化抗體產品類似,新藥研發階段也顯示同一問題,即靶點相對集中。

                抗體藥物未來發展

                隨著抗體技術得到不斷更新,基于單克隆抗體衍生了越來越多的抗體藥物,例如ADC、雙抗、抗體片段、以及納米抗體等等。全球范圍內已上市的雙抗有四種,ADC藥物有14款。國內不少企業開始入局新型抗體藥物研發賽道,隨著抗體藥物的發展,抗體藥物的審批速度也將越來越快,未來將看到大批抗體藥物集中上市。

                抗體藥研究階段開發流程

                生物醫藥從業者面臨的問題

                • 靶點發現與轉化率低

                • 藥物研發投入與風險控制壓力大

                • 候選藥物安全性與效力預測失敗率高

                • 藥物開發項目決策難

                金斯瑞建立了從高通量靶點篩選、抗原和抗體制備、細胞系開發、高通量表達及ELISA試劑盒開發等一系列技術平臺,提供從靶點發現、先導抗體產生和優化、功能鑒定與分析等解決方案,匹配不同階段需求,為生物藥研發提供加速動力。

                靶點發現

                藥物靶點的篩選是藥物開發過程中的重要環節,靶點篩選的成功與否直接影響到后期藥物的相關研究,采取何種靶點篩選策略成為研發人員關注的焦點。在靶點發現過程中,往往需要解決以下問題:靶點分子與上下游通路的作用機制;靶點分子相關基因與轉錄水平特征的分析;在獲得抗原蛋白的過程中,如何克服難度蛋白的制備問題。金斯瑞技術平臺可以提供從分子基因的表達質粒構建到高通量文庫篩選方案,以及靶分子制備的定制方案,幫助全球科學家快速推進靶點發現進程。

                高通量靶點篩選-gRNA文庫

                金斯瑞基于CRISPR技術和oligo pool開發出全基因組 gRNA文庫,用于高通量基因編輯,實現高通量的靶點篩選或功能性基因篩選。

                金斯瑞案例:

                訂單: 12,000條核苷酸序列的引物池,長度125mer

                金斯瑞方案: 12K芯片,半導體技術合成,一周內交付,合成后小量擴增

                QC檢測: NGS測序

                檢測結果:

                • 12,000條自定義Oligo均勻分布

                • 99.74%覆蓋率

                • 0.27%堿基錯誤率

                • 均一度:90% / 10% < 2.5

                金斯瑞現貨供應,針對Human和Mouse全基因組范圍的CRISPR基因敲除(GeCKO)gRNA文庫轉錄激活(SAM)gRNA文庫,實現全基因范圍內功能基因的高通量快速篩選。同時金斯瑞還可以按照需求為客戶合成由Broad研究所預先設計和驗證的gRNA序列,基因靶點由藥物基因交互數據庫確定,靶向篩選特定通路的Pathway-focused gRNA文庫 。

                先導抗體產生

                當靶點確認后,生物藥研發項目進入到先導抗體產生階段。金斯瑞提供從多肽、蛋白分子等抗原制備、動物免疫及篩選到抗體表達純化等一站式先導抗體生產。

                抗原制備

                金斯瑞擁有超19年多肽合成蛋白表達經驗,根據項目需求提供定制化抗原制備,完善的質控體系,快速交付。

                靶蛋白制備流程

                EasyEdit sgRNA SafeEdit sgRNA 密碼子優化 精準突變文庫 合規性基因合成 BacPower 昆蟲表達 YeastHIGH YeastHIGH 哺乳動物細胞瞬時表達 哺乳動物細胞瞬時表達

                動物免疫及篩選

                三大抗體開發平臺-鼠雜交瘤平臺、兔B細胞克隆平臺單B細胞篩選平臺

                鼠雜交瘤平臺 兔B細胞克隆平臺 單B細胞篩選平臺
                抗體來源 脾細胞 記憶B細胞 記憶B細胞
                克隆數 ≤ 20個克隆 50 - 100 個克隆 > 100 個克隆
                多樣性 中等 較高
                特點
                • lmmunoPlus ™ 抗原修飾技術,打破大鼠、小鼠免疫耐受,提高抗原免疫原性
                • 專利的快速免疫技術MonoBoost,只需兩周完成免疫。
                • 以兔單抗制備為基礎
                • 快速兔免疫技術(Phoenix MonoRab™),只需5周完成免疫進程
                • 基于光流學的Beacon?平臺,
                • 自動化篩選,B細胞篩選僅需1天,高概率捕獲目標克隆

                金斯瑞案例:

                • 雜交瘤技術平臺

                • B細胞克隆技術平臺

                  案例1:在新冠抗體開發中,兔單抗平臺能高效獲得陽性克隆

                  案例2:兔單抗高效制備具有交叉識別能力的抗體

                  結果:篩選方案為4-1BB胞外區ELISA+細胞ELISA+FACS,測序與重組表達驗證,重組陽性率33/43=76.7%。

                • Beacon?平臺高通量自動化細胞篩選

                抗體測序

                金斯瑞提供單克隆抗體測序服務,單克隆抗體測序包括可變區和抗體全長測序服務,全面滿足您的不同樣品類型的抗體測序需求,快至7個工作日交付。

                快速篩選-Gene to Plasmid

                無論是雜交瘤平臺還是B細胞克隆技術,最終獲得的候選分子序列需要進行重組抗體的表達與制備,進一步篩選和驗證。如何進行經濟高效地構建表達質粒是生物藥研發過程必須解決的問題,金斯瑞Gene to plasmid服務幫助研究者更快速經濟地篩選表達抗體。金斯瑞Gene to Plasmid服務快至7天交付,相比常規基因合成+質粒服務業務周期縮短一倍,快人一步、領先一路!

                • 快速交付
                  短至7天

                • 免費建立
                  獨立載體庫

                • 高通量平臺
                  穩定交付

                • 信息安全
                  IP保護

                先導抗體優化

                高通量、快速篩選親和力成熟抗體-精準突變文庫

                從天然抗體庫中篩選得到的抗體通常親和力較低,不足以滿足治療性需要。研究人員在得到候選分子后,通常需要對先導抗體進行優化和改造,包括人源化、嵌合,序列定向進化等,較大程度提高抗體的親和力,降低異源免疫原性,提高抗體的穩定性和安全性等。

                針對目標抗體的輕鏈和重鏈的靶向CDR區域,金斯瑞提供完整的突變文庫用于親和力成熟。在金斯瑞以往案例中,重鏈和輕鏈上6個CDR區共包含63個突變位點,通過精準掃描飽和突變將每個野生型的氨基酸密碼子突變為其他19種氨基酸的密碼子,得到多個高親和力突變體,其中最高可達4個數量級。不同階段利用不同類型的精準突變文庫能夠高效提升抗體親和力成熟。

                更多文庫信息>>>

                高通量抗體瞬時表達

                在候選抗體優化過程中,需要同時表達多個候選抗體進行多次驗證。依托金斯瑞高通量基因合成服務和高效的瞬時抗體表達技術,金斯瑞高通量重組抗體表達平臺 ,從基因合成至蛋白或抗體,快至6個工作日交付,且三重QC檢測保證交付質量!項目流程經二維碼監控,全程可追溯,并且在生物安全法出臺的情況下,金斯瑞可提供更規范和全面的材料支持,為下游研發提供全面的支持。

                高通量抗體瞬時表達

                金斯瑞案例:

                Covid-19 相關抗體篩選

                表達體系:4ml,序列數量:40個

                結果:

                抗體藥研究階段開發流程

                ~65% 的序列表達量≥200mg/L,個別序列表達量偏低,滿足客戶篩選要求

                抗體穩定表達- 細胞系服務

                在獲得候選克隆之后,通常需要構建穩定細胞系,這是抗體藥物研發過程中一個必不可少的工作。金斯瑞細胞系開發服務包括組成型過表達、誘導型過表達和報告細胞系,金斯瑞技術團隊擁有250+靶細胞經驗,提供多種轉染或感染方式及檢測方法,滿足客戶不同階段項目需求。

                功能驗證與分析

                在生物藥物的臨床前研發中,一旦確定抗體藥物的分子形式并在哺乳動物細胞中表達出抗體蛋白分子后,需要對得到的抗體進行功能驗證、成藥性評估(mg級抗體)、動物模型評估(g級抗體)等一系列分析。這些所有的功能驗證與分析均需要大量的抗體,那如何獲得足夠的接近天然狀態的抗體?金斯瑞提供基于CHO表達系統的克級抗體表達。同時還提供適用于CMC級別的ELISA試劑盒開發。

                克級抗體瞬時表達-CHO表達平臺

                哺乳動物細胞表達系統對于翻譯后修飾和折疊蛋白的表達至關重要,CHO細胞是常見的表達重組抗體/蛋白的宿主細胞,金斯瑞CHO細胞瞬時轉染平臺提供40mL-200L表達體系,快至3周交付克級抗體分子。

                • CHO表達系統

                  商業化生產細胞系
                  一致性好

                • 周期短

                  快至3周,交付克級抗體分子
                  40~200L表達體系靈活選擇

                • 嚴格質控

                  業內高質量抗體交付
                  全程樣品唯一二維碼追溯,零錯誤

                • 高表達量

                  常規抗體平均表達量達400mg/mL

                金斯瑞案例:

                案例1:不同抗體類型在CHO-HT,CHO Express和CHO HP表達量統計

                案例2:不同抗體類型在CHO平臺表達情況

                結果:

                CHO-Express平均表達量為544mg/mL,超過88%的項目的表達量≥200mg/mL

                ELISA 試劑盒開發

                ELISA試劑盒貫穿生物藥開發和申報流程,金斯瑞提供多種ELISA試劑盒開發服務,包括ADA試劑盒、HCP試劑盒、PK試劑盒及常規試劑盒。

                金斯瑞案例:

                PK試劑盒開發

                結果:

                我司開發的ELISA PK試劑盒參數均高于或等于FDA《生物分析方法指導》的要求

                靶點驗證、體外活性-細胞系服務

                基于CRISPR技術的細胞系在靶點發現階段可根據細胞表型的變化,確定作用靶點或者制備膜蛋白靶點的細胞用于抗體藥的篩選。在獲得靶點后,可以利用細胞系進行功能分析得到Leads。體內外的藥理學分析過程中,細胞系可以用于藥物功能的驗證??傊?,基于CRISPR的細胞系服務貫穿于抗體藥研發的始終,是抗體藥開發的強有利工具。

                合規性服務

                為了滿足客戶臨床申報合規性的需求,金斯瑞推出了合規性基因合成服務,該服務支持藥物生產企業對研發階段的基因質粒的生產制備數據進行溯源,提供相關的完善試驗記錄與材料,獨立的質量管理體系和內部生產流程,同時配合現場審核。金斯瑞逐步將合規性基因合成擴展到克隆/質粒抽提和申報級測序等合規性服務。

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